Nanocorps, agir au coeur des neurones Alzheimer

Transcription

Isabelle Landrieu :
On connaît très bien la maladie d'Alzheimer malheureusement parce que ça affecte beaucoup de familles.

Luc Buée :
On s'intéresse à la protéine Tau, un des éléments de la maladie d'Alzheimer. Cette protéine Tau, elle s'agrège dans les neurones et conduit à la mort neuronale. Il nous fallait un outil immunologique capable d'agir à l'intérieur de la cellule. Le développement de ces nanocorps anti-Tau a été une révolution pour le domaine et on a été parmi les pionniers à travailler sur ces nanocorps.

Commentaire voix-off :
La maladie neurodégénérative d'Alzheimer est l'une des principales causes de handicap et de dépendance des personnes âgées. Et aujourd'hui, il n'existe aucun traitement efficace contre la maladie. La progression d'Alzheimer est liée notamment à l'accumulation anormale d'une protéine – la protéine Tau – dans le cerveau des malades et une équipe de scientifiques basée à Lille a justement découvert une molécule qui agit comme un anticorps et qui permet d'inhiber cette agrégation pathologique de la protéine Tau.

Isabelle Landrieu :
La protéine Tau, ça fait très longtemps qu'on l'étudie parce que c'est une protéine complexe qui a des fonctions multiples dans la cellule. Elle interagit avec énormément de partenaires, donc elle sert un peu de plateforme de connexion dans la cellule.

Commentaire voix-off :
Cette protéine sert entre autres à stabiliser les microtubules : des structures en forme de tubes qui jouent notamment le rôle de squelette ou charpente pour les neurones. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, ces protéines Tau ont une conformation anormale. Résultat : elles perdent leur fonction stabilisatrice de la charpente cellulaire et vont s'agréger en fibrilles toxiques pour les cellules. Ces agrégats mènent alors à la mort du neurone et peuvent ensuite se propager par réaction en chaîne aux autres cellules à proximité. Pour trouver une molécule pouvant se fixer à la protéine Tau et empêcher son agrégation, les scientifiques se sont tournés vers des solutions issues du système immunitaire de camélidés – des animaux comme les dromadaires ou même les lamas – qui ont la particularité de produire des anticorps VHH ou nanocorps qui se fixent sur des cibles – comme tout anticorps – mais qui sont bien plus simples et surtout si petits qu'ils sont capables d'agir à l'intérieur même des cellules.

Clément Danis :
Un anticorps, c'est composé de deux chaînes qui vont venir reconnaître l'antigène, donc la cible. Un nanocorps, ça va être la plus petite partie de cet anticorps. Et on s'est rendu compte que chez les camélidés, donc chez les lamas, nous avons en fait ce même genre d'anticorps, sauf qu'ils ont uniquement une seule chaîne qui va venir reconnaître la cible. Et cette chaîne qui est la plus petite actuellement caractérisée à ce jour, compose le nanocorps que nous utilisons aujourd'hui. C'est dix fois plus petit qu'un anticorps classique. On va plus facilement pouvoir travailler avec eux pour les modifier et les adapter à ce que l'on veut faire dans les laboratoires.

Commentaire voix-off :
Car le défi est maintenant de trouver le nanocorps spécifique pouvant se lier à la protéine Tau et surtout au bon endroit. Direction : le spectromètre RMN, un instrument qui utilise la résonance magnétique nucléaire pour sonder la structure atomique des molécules et leurs interactions. C'est comme un IRM à l'hôpital, mais bien plus puissant. Après avoir été produits par des bactéries puis purifiés, les nanocorps à tester sont soumis à un champ magnétique très intense.

Elian Dupré :
Ce qu'on cherche à identifier ici, en réalité, c'est la zone où se fixe le nanocorps sur la protéine Tau. Avec cette différence qu'on a entre nos spectres, on est capable de définir cette zone qui a énormément d'impact dans l'agrégation de la protéine Tau.

Commentaire voix-off :
Après des années de recherches, des centaines de candidats étudiés, c'est le nanocorps baptisé Z70 qui a été identifié comme celui qui se fixe à la protéine Tau, pile sur la région impliquée dans son agrégation. Voici sa représentation schématique avec, en pourpre, son site de fixation. Il faut désormais s'assurer que cette molécule permet effectivement d'empêcher l'agrégation de protéines Tau dans le vivant.

Isabelle Landrieu :
In vivo, on évalue la capacité à empêcher l'agrégation. On est capable de détecter, par microscopie, la quantité d'agrégats dans les cellules.

Raphaëlle Caillierez :
Ici, on a un cerveau qui reproduit la maladie avec, en marron, un marquage des agrégats de la protéine Tau et donc des neurones malades. Et lorsque le cerveau a été traité avec des nanocorps, on voit une diminution du nombre des agrégats et du nombre de neurones malades.

Isabelle Landrieu :
Les nanocorps, c'est un domaine en explosion. Même si ça prend beaucoup de temps, ce sont des outils qui sont en essais cliniques à la fois pour le diagnostic et pour le thérapeutique. Ils ne vont pas remplacer les anticorps en aucun cas, mais dans certains cas, ils vont être meilleurs.

Commentaire voix-off :
Les résultats actuels sont probants, mais il reste de nombreuses années de recherche avant d'aboutir à une solution thérapeutique pour les patients. Les mécanismes moléculaires de la maladie d'Alzheimer restent encore bien mystérieux.